Česká společnost nukleární medicíny

Úvod

Karcinom štítné žlázy je mezi lidskými malignitami vzácný (<1%), patří však k nejčastějším karcinomům  žláz s vnitřní sekrecí (92%), skrývající se přibližně v 5% uzlů štítné žlázy.  Tyreoidální  uzly se v populaci vyskytují velmi často  a podle věku pacientů je jejich celková prevalence kolem 20-50%. Diferencovaný karcinom štítné žlázy má rychle stoupající incidenci, nejčastějším histologickou formou je papilární karcinom (téměř 80%). Léčba onemocnění vyžaduje multidisciplinární přístup, zahrnující endokrinologii, vnitřní lékařství, nukleární medicínu, onkologii, endokrinologickou chirurgii (všeobecnou nebo hlavy a krku). V posledních desetiletích se navíc klinická manifestace diferencovaného tyreoidálního karcinomu posunula z pokročilých případů vyžadujících intenzivní léčbu a sledování k případům zjištěným náhodně při ultrasonografickém (US) vyšetření krku, u kterých je potřebná méně agresivní léčba a sledování. Diagnostické a léčebné nástroje se v posledních letech také zlepšily (senzitivní metody měření sérového tyreoglobulinu, US krku, rekombinantní lidský tyreotropin–rhTSH), což umožňuje provádět méně invazivní a pro pacienty lépe tolerované zákroky. Ze všech těchto úvah vyplývá potřeba aplikace efektivnějších, méně invazivních a lacinějších procedur, které jsou schopny zaručit tu nejlepší léčbu a nejlepší kvalitu života u choroby, která, ačkoli má sama o sobě nízkou mortalitu, vyžaduje celoživotní sledování.

              Tento metodický postup vychází z doporučení Evropské tyreologické společnosti (European Thyroid Association, ETA), její výzkumné sítě pro rakovinu (ETA-CRN) a Evropské pracovní skupiny pro rakovinu štítné žlázy, které bylo publikováno v European Journal of Endocrinology (2006).

Základními body diagnostiky a léčby jsou:

·       předoperační hodnocení uzlů štítné žlázy;

·       chirurgická léčba;

·       systém TNM (tumor-node-metastasis, nádor-uzliny-metastázy) a další prognostické systémy;

·       pooperační podávání radiojódu;

·       dlouhodobé sledování: úloha diagnostické celotělové scintigrafie (WBS), úloha tyreoglobulinu (Tg), protilátek anti-Tg (AbTg) a US krku;

·       protokoly pro časné a dlouhodobé sledování;

·       léčba lokálních a regionálních recidiv a vzdálených metastáz.

Diferencovaný karcinom štítné žlázy

Předoperační staging

U téměř 50% pacientů metastazuje papilokarcinom štítné žlázy do krčních lymfatických uzlin, frekvence metastáz roste s velikostí a extratyreoidální propagací primárního nádoru. Z tohoto důvodu musí operaci předcházet ultrasonografické posouzení spádových mízních uzlin. Případnou metastatickou infiltraci uzlin lze ověřit FNAC s měřením Tg ve výplachu jehly použité pro aspiraci.

             Jiné zobrazovací techniky - výpočetní tomografie (CT), magnetická rezonance (MR) či pozitronová emisní tomografie (PET) nepřinášejí více informací, mohou však být požadovány u pacientů s klinickými známkami místního šíření nebo při podezření ze vzdálených metastáz. Laryngo-tracheoskopie a ezofageální endoskopie jsou indikovány u lokálně agresivních karcinomů s  příznaky extratyreoidální invaze.

             Byla-li použita rentgenová zobrazovací metoda s použitím jódové kontrastní látky, každou následnou scintigrafii nebo léčbu radiojódem je nutné odložit o 2-3 měsíce.

Chirurgická léčba

Operace rakoviny štítné žlázy by měli provádět zkušení chirurgové školení speciálně v operativě karcinomu štítné žlázy, kteří operující ročně mnoho pacientů s rakovinou štítné žlázy, jak primárně, tak i případy reoperací.    Kromě solitárního dobře diferencovaného karcinomu štítné žlázy  menšího než 1 cm v průměru, bez známek uzlinových nebo vzdálených metastáz a bez anamnézy předchozí expozice ozáření, který může být operován méně radikálním zákrokem, je standardním chirurgickým postupem totální tyreoidektomie. Tento rozsah výkonu snižuje riziko lokální recidivy a pokud je prováděn odborníky, bývá spojen s téměř nulovou morbiditou. Navíc usnadňuje pooperační radioablaci a patřičné sledování. V případech primárních nádorů o průměru mezi 10 a 20 mm, které byly diagnostikovány při pooperačním definitivním histologickém vyšetření, by se měla indikace k dokončení tyroidektomie probrat s pacientem na podkladě rizik a přínosů reoperace, včetně možného rizika operační morbidity. Modifikované blokové disekce lymfatických uzlin by měly být provedeny v případech, kdy bylo před operací vysloveno podezření na metastázy a/nebo byly tyto metastázy zjištěny během operace, protože radikální primární operační zákrok má příznivý dopad na přežití vysoce rizikových pacientů a na míru recidiv u pacientů s nízkým rizikem.

                Přínos profylaktické disekce centrálních mízních uzlin „en bloc“, pokud není před operací nebo v jejím průběhu prokázáno jejich postižení, je sporný.

                Děti a dospívající by se měli léčit stejnými zákroky jako dospělí, za podmínky, že je bude operovat zkušený chirurg. V tomto případě se míra komplikací nebude odlišovat od dospělých.

Chirurgické komplikace:

a) paréza laryngeálního nervu. Při výkonu provedeném zkušeným chirurgem je trvalá paréza vzácná (<2%), závisí na velikosti primárního nádoru, častěji dochází k přechodné vokální dysfunkci, u většiny pacientů však spontánně ustupující během 1-6 měsíců.      

b) pooperační hypoparatyreóza. Po totální tyroidektomii s /nebo bez transplantace příštítných tělísek dochází u jedné třetiny případů k hypokalcémii, tato však přetrvává déle než 3 měsíce jen u méně než 2%. Je doporučováno kontrolovat sérovou hladinu vápníku, nejlépe ionizovaného, a to den po operaci a pak denně do stabilizace hypokalcémie. Stanovení parathormonu (PTH) v séru bývá užitečné v hraničních případech, k predikci možnosti zotavení z hypokalcemie.

                Současně při rozvoji příznaků z hypokalcémie by měla být zahájena suplementace vápníku, spolu  s derivátem vitamínu D. Jako prevence hyperkalcémie je potřebné důsledné sledování hladiny vápníku v séru.

Pooperační podávání radiojódu (radioablace štítné žlázy)

Zdůvodnění. Radioablace štítné žlázy spočívá v pooperačním podávání ¹³¹I, který má destruovat všechny zbytky žlázy v lůžku po tyreidektomii. Jeho podání je založeno na následujících předpokladech:

1.     Léčba pooperačního mikroskopického rezidua radiojódem  snižuje míru recidiv a snad i mortality.

2.     Radioablace reziduální normální tyreoidální tkáně usnadňuje časnou detekci recidivy založenou na měření sérové hladiny Tg, případně na celotělovém skenu s  ¹³¹I.

3.     Vysoká aktivita ¹³¹I umožňuje po léčbě provádět vysoce senzitivní celotělovou scintigrafii, 2-5 dní po podání, což může odhalit předtím nezjištěné nádory.

Indikace. Podle  operačním protokolu a dle histologické nálezu lze vymezit tři skupiny pacientů  s postižením karcinomem štítné žlázy(tabulka 1):

·  Skupina s velmi nízkým rizikem(T1N0M0). Pacienti s unifokálním mikrokarcinomem (≤1 cm), který se nešíří mimo pouzdro štítné žlázy a nemetastazuje do lymfatických uzlin.

   Doporučení: není indikace pro pooperační podávání  ¹³¹I

·  Skupina s vysokým rizikem (T3 a T4 nebo jakékoli T, N1 či M1). Pacienti s prokázaným aktivním nádorovým procesem či ve vysokém riziku perzistence nebo recidivy nemoci.

 Doporučení: pooperační podávání  ¹³¹I snižuje míru recidiv a prodlužuje přežití; dovoluje zároveň časnou   detekci perzistující choroby. Indikována je vysoká aktivita radiojódu, následující po delším vysazení léčby tyreoidálními hormony nebo po podání rhTSH (použití rhTSH však dosud v této indikaci nebylo schváleno).

·  Skupina s nízkým rizikem (T1 nad 10 mm, T2N0M0). Zahrnuje všechny ostatní pacienty. Není konsenzus: prospěch z léčby je sporný a přetrvává nejistota o tom, zda by se měl  ¹³¹I podávat všem nebo pouze vybraným pacientům. Řada lékařů provádí radioablaci tam, kde není jisté, zda byla tyreoidektomie úplná; chybí shoda o tom, kdy je operace úplná, protože v těchto podmínkách přínos nebyl prokázán. Není stále jasné, jestli by se měla podávat vysoká nebo nízká aktivita a jestli přípravu provádět delším vysazením substituce nebo po stimulaci rhTSH, je k tomu zapotřebí další výzkum. Doporučuje se individuální přístup s ohledem na věk, pohlaví a histologii.

Příprava a procedura. Pacienta by měl vyšetřit odborník na nukleární medicínu nebo endokrinolog, nejlépe na klinice, kvůli posouzení a detailnímu prodiskutování indikací, vedlejších účinků, samotné procedury a radioprotekce během pobytu v centru a po propuštění. Měla by být poskytnuta písemná informace a podpora od odborné sestry.

Doporučení:

·  Léčbu radiojódem lze podávat pouze v centrech vhodně zařízených k tomuto účelu.

·  Účinná radioablace štítné žlázy vyžaduje patřičnou stimulaci TSH.

·  Jsou dostupné dva způsoby přípravy:

             a)  vysazení hormonů štítné žlázy s následnou hypotyreózou. Léčba LT4 se vysazuje na 4-5 týdnů. Před podáním  ¹³¹I by se měla změřit hladina TSH v séru , která by měla být nad empiricky stanovenou hranicí (>30 mU/l).

              b) podávání rhTSH (Thyrogen), u kterého pacient pokračuje v léčbě L-tyroxinem (LT4), takže  zůstává zachována kvalita života. Po přípravě pomocí rhTSH byla prokázána úspěšná radioablace štítnice pomocí  ¹³¹I s aktivitou určenou individuální dozimetrií a později i s fixní dávkou 3700 MBq (100 mCi). Metoda s fixní dávkou byla v roce 2005 v Evropě schválena Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMEA) u přípravku pro aplikaci 3700 MBq pro pacienty s nízkým rizikem. Při použití rhTSH by měl pacient dostávat jednu nitrosvalovou injekci 0,9 mg rhTSH po 2 po sobě jdoucí dny a 24 hodin po druhé injekci by měl být aplikován radiojód.

·  Význam diagnostické scintigrafie před radioablací štítné žlázy je zpochybňován pro  její nízký klinický přínos, možnosti snížení akumulace terapeutické aktivity následně podaného ¹³¹I a faktu,  že celotělový sken provedený 3-5 dní po podání radiojódu je mnohem citlivější než diagnostický sken.

Jednotlivá pracoviště mohou k diagnostickému skenu před radioablací přistoupit při nejistotě ohledně rozsahu tyreoidektomie. V takových případech by se měl použít ¹²³I nebo ¹³¹I s nízkou aktivitou (3,7 MBq, 100 μCi), aby se zabránilo potlačení následné radioablace. Poměrně spolehlivou informaci o velikosti zbytků štítné žlázy může podat ultrasonografie, která by měla být vždy provedena před tyreoablací. U velkých zbytků štítné žlázy mohou být potřebné další chirurgický zákrok nebo aplikace kortikosteroidů proti radiační tyreoiditidě.

·     Měření sérového Tg  po vysazení substituce provést bezprostředně před podáním ¹³¹I, v případě přípravy rhTSH třetí den po druhé injekci. Nízké hladiny Tg v hypotyreóze jsou spojeny s dobrou prognózou.

·     Před podáním ¹³¹I je nutno vyloučit těhotenství.

·      Na období 3 týdnů před aplikací  ¹³¹I by měla být doporučena strava s nízkým obsahem jódu; je třeba vyloučit nadměrný přísun jódu. Při pochybnostech nebo raději rutinně by se mělo měřit vylučování jódu do moči. V případě kontaminace jódem (např. v rtg kontrastní látce) by se mělo podávání radiojódu odložit o 2-3 měsíce.

·      Aktivita podaného  ¹³¹I se pohybuje v rozpětí 1110 MBq (30 mCi) (nízká aktivita) až 3700 MBq (100 mCi) nebo dokonce více (vysoká aktivita).

·      Postablační celotělový sken (WBS) se provádí 3-5 dní po podání  ¹³¹I. Pokud je vychytávání ve zbytcích štítné žlázy < 2% podané aktivity, vyšetření má vysokou výpovědní hodnotu.

·      Před propuštěním pacienta je třeba měřit celotělovou retenci nebo zevní vyzařování, kvůli splnění regulačních kritérií radiační ochrany. Nemocný může být propuštěn z oddělení při poklesu celotělové reziduální aktivity pod 250 MBq.

·          Pokud byl pacient připravován vysazením hormonů, léčba LT4 se znovu nasazuje v supresní dávce druhý nebo třetí den po podání ¹³¹I. Úloha léčby supresí TSH po iniciální léčbě je dvojí: prvním cílem je úprava hypotyreózy pomocí takového dávkování, kterým se dosáhne normálních hladin hormonů štítné žlázy. Druhým cílem je potlačit růst reziduálních buněk karcinomu závislý na TSH pomocí snížení hladiny TSH na ≤ 0,1 mU/l. U pacientů , u kterých byla kdykoliv během následného sledování naznána kompletní remise, už není třeba potlačovat endogenní TSH a je možné převést léčbu ze supresní na substituční. Lékem volby je LT4. Na začátku by měla stačit taková dávka LT4, která povede k poklesu sérového TSH na ≤0,1 mU/l. Nepotvrdilo se, že by další potlačení TSH pod tuto úroveň (0,05 nebo méně) mělo lepší výsledky. Hladina TSH se měří minimálně 3 měsíce po zahájení léčby. Denní dávka LT4 se pak upravuje snižováním nebo zvyšováním o 25 μg za den a sérové TSH se pak znovu zkontroluje za 3 měsíce. Po dosažení optimální dávky LT4 by se léčba neměla měnit a sérové FT4, FT3 (volitelně) a TSH se kontrolují každých 6-12 měsíců.

·          Léčba supresí TSH (sérové TSH ≤0,1 mU/l) je nutná u pacientů se známkami přetrvávající nemoci (včetně detekovatelného sérového Tg bez jiných známek choroby). U vysoce rizikových pacientů, kteří po léčbě dosáhli zjevné remise, se supresní terapie doporučuje na 3-5 let. U pacientů s nízkým rizikem je po zhodnocení léčby riziko recidivy nízké (<1%) a dávku LT4 lze okamžitě snížit, s cílem udržet hladinu sérového TSH ve spodní části normálního rozmezí (mezi 0,5 a 1,0 mU/l).

·          Léčbu LT4 by měl řídit nejlépe endokrinolog nebo jiný člen multidisciplinárního týmu. LT4 by se měl podávat jednou denně, ráno, nalačno, 20-30 minut před jídlem.

·          Nežádoucí účinky subklinické tyreotoxikózy vyvolané supresí TSH jsou představovány zejména srdečními komplikacemi a osteoporózou. Retrospektivní studie prokázaly, že tyto nežádoucí účinky bývají jen omezené, pokud se vhodné dávkování LT4 určuje pečlivou monitorací, aby nedocházelo ke vzestupu FT4 a FT3. U starších pacientů a u pacientů se známou srdeční chorobou by se ale suprese TSH neměla provádět. Při subklinické tyreotoxikóze je dalším zdrojem obav důkaz toho, že u většiny pacientů vzniká prokoagulační stav.

·          Při otěhotnění může být potřebná úprava dávky LT4, podle výsledků měření TSH. V případě prokázané stabilní remise by mělo být TSH optimálně při dolní hranici normálního rozmezí, pokud však jde o ženu s aktivním nádorovým procesem nebo s vysokým rizikem recidiv, sérové TSH by se mělo udržovat na hodnotách okolo 0,1 mU/l.

Klinický staging po iniciální radioablační léčbě

Staging diferencovaného karcinomu štítné žlázy bývá obvykle založen na výsledku histologického nálezu a informaci získané z pooperační celotělové scintigrafie ¹³¹I, pokud je tato provedena během 3 měsíců po tyreoidektomii. Pooperační staging umožňuje stratifikaci rizika u jednotlivých pacientů, která zase určuje frekvenci dalších návštěv a typ následného sledování. Ve většině systémů stagingu, ne však u všech, je věk považován za nezávislý rizikový faktor.

        Bylo vytvořeno několik prognostických skórovacích systémů. Nejoblíbenějším je  systém stagingu TNM Americké komise pro rakovinu, který je  založený na rozsahu nádoru a věku (tabulka 1). Pokud nebyla provedena rutinní disekce lymfatických uzlin, pacienti by měli být označeni „NX“ a nemohou být přesně stratifikováni.

        Rozdělení pacientů do  kategorií rizika v době iniciální léčby:

·  velmi nízké riziko: unifokální T1 (≤ 1 cm) N0M0 a bez prorůstání přes pouzdro štítné žlázy;

·  nízké riziko: T1 (> 1 cm) N0M0 nebo T2N0M0 nebo multifokální T1N0M0;

·  vysoké riziko: jakékoli T3 a T4 nebo jakékoli T, N1 nebo jakékoli M1.

Diagnostické postupy pro sledování nemocných:

Ø       Fyzikální vyšetření a ultrasonografie krku. Fyzikální vyšetření není příliš citlivé pro detekci zejména recidiv na krku. US krku je senzitivnější než pohmat a rutinně se používá pro hodnocení spádového lymfatického řečiště a pro hodnocení lůžka žlázy po tyreoidektomii. US může detekovat mízní uzliny od velikosti 2-3 mm v průměru. Benigní hyperplazie lymfatických uzlin bývá častá, u uzlin větších než 5 mm, které perzistují několik měsíců, se specificita US krku zvyšuje hodnocením ultrazvukových charakteristik a prováděním FNAC pod ultrazvukovou kontrolou a stanovení Tg v aspirované tekutině. Jakákoli podezřelá mízní uzlina menší než 5 mm v průměru vyžaduje pouze přesný popis, periodické ultrazvukové kontroly a uklidnění pacienta.

Ø       Stanovení Tg v séru. Tg je specifický nádorový marker pro sledování pacientů s papilárním a folikulárním karcinomem štítné žlázy. Tg se tvoří jak v normálních, tak v nádorových buňkách štítné žlázy a jeho tvorba podléhá kontrole TSH. Při stanovování Tg by se pokaždé mělo měřit i sérové TSH.

Tg by se měl měřit pomocí citlivé metody IRMA (funkční senzitivita <1,0 ng/ml), standardizované podle evropského referenčního standardu (CRM 457).  Přítomnost protilátek proti Tg může interferovat s vyšetřením a vést k falešně negativním výsledkům měření sérového Tg. Je tedy třeba vyloučit přítomnost protilátek anti-Tg jejich přímým měřením, které je vhodnější než vysycovací test s Tg. U pacientů v kompletní remisi protilátky anti-Tg klesnou až vymizí, doba mezi vymizením antigenu a protilátky však může trvat i 2-3 roky. Přetrvávání nebo znovuobjevení cirkulujících protilátek anti-Tg lze považovat za “indikátor” nemoci. U pacientů s velmi nízkým rizikem, u kterých nebyla provedena radioablace ¹³¹I , je riziko recidivy nemoci velmi nízké a stimulace TSH, buď vysazením hormonů štítné žlázy, nebo podáním rhTSH, se obvykle nedoporučuje. Ambulantní sledování je založeno na kontrolách sérového Tg během léčby LT4 a ultrazvuku krku.

Po totální ablaci štítné žlázy chirurgickým zákrokem a radiojódem by měla být hladina Tg nedetekovatelná (za nedekovatelnou hladinu se obvykle považují hodnoty <1,0 ng/ml, závisí na použité metodě stanovení) a jakákoli detekovatelná hladina by měla být pro klinika varovným znamením. Radioablace zvyšuje specificitu stanovení sérového Tg; u těchto pacientů zvyšuje stimulace TSH senzitivitu tohoto vyšetření, aniž by snižovala jeho specificitu.

Vzácná falešně negativní vyšetření sérového Tg po stimulaci TSH bývají dána zejména metastázami v malých lymfatických uzlinách, které US krku neprokazuje.

Hladina stimulovaného Tg bývá obvykle po stimulaci rhTSH nižší než po vysazení substituce. Měla by se používat senzitivní vyšetřovací metoda a měla by se brát v úvahu jakákoli detekovatelná sérová hladina, protože z jednotlivé koncentrace Tg nelze rozlišit přítomnost reziduálních normálních buněk štítné žlázy, lokální nemoc nebo vzdálené metastázy.

Sérový Tg může zůstat detekovatelný po několik měsíců po operaci nebo léčbě radiojódem. Sérový Tg by se proto neměl měřit dříve než 3 měsíce po iniciální terapii. V úvahu by se měla brát jak absolutní hladina, tak její vývoj v čase při po sobě jdoucích měřeních.

Supersenzitivní metody pro stanovení Tg se vyznačují vyšší senzitivitou, avšak na úkor mnohem nižší specificity, nejsou proto v současné době doporučovány pro rutinní užití.

Postup u pacientů s pozitivním Tg a negativním skenem .

 U pacientů se zvýšenou hladinou Tg po endogenní nebo exogenní stimulaci TSH nebo s nárůstem Tg při po sobě jdoucích měřeních za stejných metabolických podmínek (při léčbě LT4 nebo po stimulaci TSH) a s žádnou jinou známkou choroby může WBS provedená 3-5 dní po podání vysoké aktivity radiojódu identifikovat dříve nezjištěná nádorová ložiska ( dg-th aplikace ¹³¹I). Rozpoznání místa tvorby Tg může určit vhodné léčebné modality (operace v případě metastáz do mízních uzlin nebo jediné resekovatelné vzdálené léze).

        Sérový Tg může zůstat na detekovatelné hladině po několik měsíců po iniciální léčbě a vysoká aktivita ¹³¹I by se měla aplikovat pouze pacientům s hladinami Tg nad danou referenční hodnotou a s rostoucím trendem tohoto ukazatele.

        U pacientů s negativní WBS po léčbě by se vysoká aktivita ¹³¹I  neměla znovu podávat. Na místě jsou jiné diagnostické zobrazovací metody, včetně CT, MRI, PET sken s 2-[¹⁸F]fluoro-2-deoxy-D-glukózou (FDG), event. scintigrafie s ^99mTc-MIBI (sestamibi).

Postup u pacientů s pozitivními AbTg

 Jak bylo zmíněno výše, u pacientů s pozitivními hladinami AbTg nelze nedetekovatelné hladiny sérového Tg interpretovat jako známku remise. Tyto pacienty je třeba monitorovat periodickými diagnostickými WBS s ¹³¹I  a US krku. Při každém podezření na vzdálenou metastázu by měli pacienti podstoupit rovněž zobrazovací techniky, jako jsou CT, MRI a FDG-PET. Vymizení AbTg v průběhu sledování může být samo o sobě považováno za známku remise.

Úloha diagnostické celotělové scintigrafie s ¹³¹I  

Stimulace TSH dosáhneme delším vysazením hormonů nebo injekcemi rhTSH.

        Podává se aktivita 74-185 MBq (2-5 mCi) ¹³¹I  a WBS se provádí 2 nebo 3 dny poté. Vhodnější je použití gamakamery se dvěma hlavami, vybavené vysokoenergetickými kolimátory a silným krystalem. Skenování by se mělo provádět nízkou rychlostí (6-8 cm/min, po alespoň 30 minut nebo se 140 000 impulzy) a měly by se podrobněji snímkovat jakékoli podezřelé oblasti zvýšeného vychytávání.

        U pacientů s malými zbytky štítné žlázy je WBS provedená s vysokou aktivitou senzitivnější než diagnostický sken provedený během následného sledování s nízkou aktivitou;  ablace (žádné viditelné vychytávání nebo, pokud je zaznamenáno <0,1% a není detekovatelný sérový Tg) je dosaženo u téměř všech těchto pacientů. Diagnostická WBS odhalí ložiska vychytávání mimo lůžko po tyreoidektomii pouze u pacientů s detekovatelnými sérovými hladinami Tg po stimulaci TSH. Metastázy do krčních uzlin jsou navíc nejlépe patrné při ultrazvukovém vyšetření krku. Pokud tedy chybí známka perzistující nemoci, není diagnostická kontrola pomocí WBS obvykle indikovaná.

        Nejlepší definicí úspěšné ablace je v současné době nedetekovatelná hladina sérového Tg po stimulaci TSH a normální US krku.

Stimulace TSH

Stimulace TSH zvyšuje tvorbu Tg buňkami štítné žlázy a tím i senzitivitu stanovení Tg v séru při detekci perzistence nebo recidivy nemoci. Vychytávání ¹³¹I je při supresi TSH nízké nebo nulové a stimulace TSH by se měla provádět před každým podáním ¹³¹I za diagnostickým nebo léčebným účelem.

        TSH lze stimulovat dvěma možnými metodami:

1.     Vysazení hormonů štítné žlázy: LT4 se vysadí na 4-5 týdnů. Před podáním ¹³¹I by se mělo změřit sérové TSH, které by být nad empiricky stanovenou hranicí (> 30 mI/l). Mezi vzácné stavy, kdy u pacienta nelze navodit setrvalé uvolňování endogenního TSH, patří dysfunkce hypotalamu nebo hypofýzy, dlouhodobé podávání kortikosteroidů a neobvykle pomalá odpověď, zejména u starších lidí.

2.     Injekce rhTSH: rhTSH (0,9 mg) se podává nitrosvalově ve 2 po sobě jdoucích dnech (den 1 a 2), den po druhé injekci se aplikuje ¹³¹I (den 3). Třetí den po druhé injekci (den 5) se měří sérový Tg. Po podání rhTSH dochází ke stimulaci, která má v diagnostické indikaci obdobnou účinnost jako vysazení substituce, s výjimkou několika málo pacientů s metastazujícím karcinomem štítné žlázy, který není stimulován rhTSH, ale lze ho detekovat po zvýšení endogenního TSH. Nežádoucí účinky jsou vzácné, mírné a přechodné, zahrnují nevolnost, únavu a bolest hlavy. Dosud nebyla hlášena žádná závažná toxicita a po injekcích rhTSH nebyly zjištěny žádné protilátky proti TSH. Výhodou přípravku je, že se tak vyhneme hypotyreóze, zachováme kvalitu života, snížíme riziko morbidity spojené s vysazením substituce a zamezíme delší pracovní neschopnosti. Jeho cena je těmito výhodami dobře vyvážena.

3.     Pacienti, u kterých není možné zvýšit endogenní TSH nebo u kterých je delší vysazení substituce kontraindikováno nebo špatně snášeno, by měli v přípravě na léčbu podstoupit stimulaci pomocí rhTSH. U pacientů se stlačením páteřní míchy nebo s mozkovými metastázami zabrání krátká kúra kortikosteroidů ve vysokých dávkách zhoršení neurologických příznaků.

Další procedury

Doplňkové zobrazovací modality zahrnují CT krku a plic a MRI kostí a mozku. Scintigrafie kostí má nízkou senzitivitu.

        FDG-PET bývá u těchto pacientů indikován jen vzácně. Je užitečný v detekci nádorových ložisek lokalizovaných v zadní části krku nebo v mediastinu u pacientů se zvýšeným sérovým Tg bez vychytávání radiojódu. Může se také provádět před jakoukoli agresivní léčebnou procedurou, k potvrzení nepřítomnosti jiných nádorových ložisek. Jeho senzitivita se dá zvýšit stimulací TSH.  Vysoké vychytávání FDG ve velkých nádorových masách může mít nepříznivý prognostický význam. Pokud není dostupné vyšetření FDG-PET, je možno použít celotělovou scintigrafii s ^99mTc-MIBI (sestamibi), příp. s  ^99mTc-tetrofosminem, která často dokáže úspěšně zobrazit nádorová ložiska v hlavě, krku, hrudníku a končetinách.

Protokol pro časné sledování po iniciální léčbě (obr. 1)

Pokud WBS provedená několik dní po pooperačním podání radiojódu prokazuje malé zbytky štítné žlázy, bez vychytávání mimo lůžko po tyreoidektomii, jsou pacienti sledováni každé 3 měsíce (při léčbě LT4) s kontrolami TSH a Tg.

        Za 6-12 měsíců se stav choroby posuzuje fyzikálním vyšetřením, US krku a stanovením Tg v séru 3 dny po druhé injekci rhTSH. Vysazení hormonů štítné žlázy by se mělo provádět pouze tehdy, když není rhTSH dostupný nebo pokud si ho nemůžeme dovolit.

        Pacienti s nízkým rizikem, normálním ultrazvukovým vyšetřením a nedetekovatelnou sérovou hladinou Tg po podání rhTSH jsou považováni za vyléčené, protože následné recidivy bývají velmi vzácné (<1% za 10 let). Někteří autoři indikují diagnostickou WBS u pacientů s vysokým rizikem nebo pokud má WBS provedená po ablaci nízkou výpovědní hodnotu kvůli vysokému vychytávání ve zbytcích štítné žlázy nebo pokud to odhalí podezřelé vychytávání. Suspektní nálezy při US krku by se měli došetřit: buď zopakovat ultrazvukové vyšetření za několik měsíců, je-li velikost nálezu ≤5 mm, nebo, pokud jde o ložisko velikosti >5 mm v menším průměru (či u podezřelých ultrazvukových charakteristik),  provést FNAC pod ultrazvukovou kontrolou.

        U pacientů, u kterých je po stimulaci rhTSH detekovatelný sérový Tg v rozmezí 1-2 ng/ml, by se měla provést další stimulace Tg pomocí rhTSH za 12 měsíců. Pokud pak Tg v séru není detekován, je pacient považován za vyléčeného. Pokud stoupne sérový Tg nad předchozí úroveň, mělo by se pátrat po recidivě choroby pomocí CT krku a hrudníku a podáním terapeutické aktivity ¹³¹I.

        Pacienti s velmi nízkým rizikem, léčení nakonec lobektomií, se periodicky sledují ultrazvukem krku a měřením Tg při léčbě LT4.      

Dlouhodobé sledování

a) Postup u pacientů bez známek recidivy onemocnění

U pacientů s nízkým rizikem a bez známky choroby při posouzení za 12 měsíců se dávka LT4 snižuje, s cílem udržet hladinu TSH při dolní hranici normálního rozmezí. U pacientů původně považovaných za vysoce rizikové může být bezpečnější udržovat sérové TSH na nízké úrovni po 3-5 let. I u těchto pacientů je riziko recidivy nízké, pokud není patrná žádná známka nemoci; mohou být pak překlasifikováni do skupiny s nízkým rizikem.

        Sledování zahrnuje roční kontroly sérového TSH a Tg během léčby LT4 a fyzikální vyšetření, za podmínky, že není patrná žádná známka nemoci. Ultrazvukové vyšetření krku se provádí buď rutinně, nebo pouze u pacientů s podezřelými klinickými nálezy.

        Sledování by mělo trvat celý život. Probíhá buď ve specializovaném centru nebo u ambulantního specialisty, podle místních podmínek.

b) Postup u pacientů s recidivující nebo metastazující chorobou

U zhruba dvou třetin pacientů s recidivou v krku a u jedné třetiny pacientů se vzdálenými metastázami lze dosáhnout remise. Remise bývá častěji dosažitelná u pacientů s omezenou velikostí tumoru.

Lokální regionální recidiva. Léčba je založena na kombinaci operace a  ¹³¹I tam, kde dochází k vychytávání  ¹³¹I.

        Když není úplná chirurgická excize možná, může být indikováno zevní ozáření, pokud v tumoru nedochází k významnému vychytávání radiojódu.

Vzdálené metastázy. Metastázy do plic. V případě vychytávání  ¹³¹I léčba spočívá v podání  ¹³¹I po delším vysazení substituce. Podává se aktivita v rozmezí 3,7 až 7,4 GBq (nebo vyšší) po 4-8 měsících během prvních 2 let a pak v delších intervalech. WBS provedená 2-5 dní po podání  ¹³¹I umožňuje posoudit odpověď na léčbu, současně s monitorací sérového Tg, a tím i řídit další terapii. Před léčbou není diagnostická WBS  s ¹³¹I požadována, protože nezmění indikaci k léčbě a může vést ke sníženému vychytávání radiojódu při následné radioablaci.

        Neexistuje maximální limit pro kumulativní aktivitu  ¹³¹I, kterou lze podat pacientům s perzistující nemocí. Většinou však k remisi došlo po kumulativní aktivitě do 22 GBq (600 mCi); při vyššího hodnotách by se měla indikace další léčby zvažovat individuálně.

        Užitečnou adjuvantní léčbou při terapii metastazujícího dobře diferencovaného karcinomu štítné žlázy radiojódem může být lithium, které zvyšuje jak akumulaci, tak retenci radiojódu v lézích.

Kostní metastázy. Kostní metastázy by se měly léčit kombinací operace (všude, kde je to možné), léčby  ¹³¹I (pokud dochází k jeho vychytávání v metastázách) a zevního ozáření (buď s kurativním záměrem, nebo v analgetické indikaci). Užitečné mohou být i další lokální léčebné postupy, například použití bisfosfonátů, embolizace nebo cementové injekce.

Mozkové metastázy. Mozkové metastázy jsou poměrně vzácné. Všude, kde je to možné, by se měly vyoperovat; pokud nejsou resekabilní a nedochází v nich k vychytávání radiojódu, je k dispozici paliativní zevní ozáření. Obvykle jsou spojeny se špatnou prognózou.

Jaterní metastázy. Jaterní metastázy diferencovaných karcinomů štítné žlázy jsou zcela raritní. Léčebně připadá v úvahu chirurgická resekce (u solitárních), opakované podávání radiojódu a suprese TSH.

Nežádoucí škodlivé účinky radiojódu

Možné časné účinky. Radiační tyreoiditis s otokem a dyskomfortem bývá častější u pacientů s velkými zbytky štítné žlázy a lze ji zmírnit aplikací kortikosteroidů na několik dní. Nevolnost a zvracení lze minimalizovat antiemetiky. Před sialoadenitidou chrání hojnost tekutin a citrónová šťáva podaná 24 h po aplikaci radiojódu. Radioablace sama o sobě jen vzácně vede ke xerostomii. Suchost očí bývá také málo častá. Radiační expozici močového měchýře (a gonád) lze omezit řádnou hydratací a expozici tlustého střeva podáváním projímadel.

        Po léčbě  ¹³¹I byla pozorována hypospermie, obvykle však jen na přechodnou dobu. Nemělo by dojít k oplodnění před uplynutím alespoň 4 měsíců po léčbě  ¹³¹I, což je doba životního cyklu spermií. Pokud u žen dojde k oplodnění po alespoň 6 měsících po léčbě ¹³¹I, není zvýšeno riziko poruch v těhotenství, lehce však narůstá riziko potratu, pokud dojde k otěhotnění mezi 6-12 měsíci po léčbě. Před podáním ¹³¹I by se mělo přestat s kojením. Po opakovaných kúrách s radiojódem byl hlášen časnější nástup menopauzy.

Možné pozdní účinky. U pacientů léčených vysokými kumulativními aktivitami radiojódu (>22 GBq; 600 mCi) bylo hlášeno významně vyšší riziko leukémie a sekundárních malignit. Z tohoto důvodu by se ¹³¹I měl podávat pouze tehdy, když se očekává prospěch z léčby, a aplikovaná aktivita by měla být co nejmenší.

        U pacientů s difúzními metastázami v plicích, kteří opakovaně dostávali radiojód v krátkých intervalech,  se může objevit radiační fibróza.

Úloha zevní radioterapie

Zevní radioterapie krku se nepoužívá často. Ozařování je třeba plánovat obezřetně, s preventivními opatřeními proti radiační myelopatii. U mikroskopické reziduální choroby by měla být celková dávka na oblast krku a horního mediastina 50-60 Gy, ve 25-30 sezeních, s 5 sezeními týdně. Puls 50-10 Gy pak lze aplikovat na jakékoli velké reziduální nádorové ložisko. Zevní ozáření je indikováno coby iniciální léčba nebo léčba recidivy u neresekovatelných nádorů nebo lokálně invazivních ložisek, u kterých se předpokládá makro- nebo mikroskopická reziduální choroba, která nekoncentruje ¹³¹I. Radioterapie zevním svazkem může být také indikovaná u kostních nebo mozkových metastáz.

Úloha cytotoxické chemoterapie a experimentální léčby

Cytotoxická chemoterapie nemá v běžné léčbě papilárního a folikulárního karcinomu štítné žlázy místo. Její použití je omezeno na pacienty s progresivní chorobou, kterou nelze ovlivnit chirurgicky, ¹³¹I nebo jinými léčebnými modalitami. Odezva je špatná, na léčbu monoterapií doxorubicinem nebo kombinací doxorubicinu a cisplatiny odpovídá maximálně 10-20% pacientů. V každém případě je efekt částečný a přechodný a nedochází k prodloužení přežití Určitá lepší míra odpovědi na chemoterapii byla pozorována u špatně diferencovaných karcinomů štítné žlázy, pokud bylo zvýšeno sérové TSH (endogenní nebo exogenní), je však zapotřebí dalších podrobnějších studií.

        V prospektivních kontrolovaných klinických hodnoceních byla zkoumána molekulárně zacílená léčba a anti-angiogenní látky, což může představovat naději pro pacienty.

Literatura u autora

Doc. MUDr. Petr Vlček, CSc.

Klinika nukleární medicíny a endokrinologie

UK 2.LF a FN Motol

V Úvalu 84, 150 06 Praha 5

e-mail: petr.vlcek@fnmotol.cz

Tabulka 1 Indikace pooperační radioablace štítné žlázy (stratifikace rizika).

Totální tyroidektomie

Radioablace  ¹³¹I a následná WBS

3 měsíce: Kontrola vhodné dávky LT4

TSH, FT4 (FT3), při LT4

6-12 měsíců: rhTSH-Tg* a US krku při LT4

                               Nedetekovatelný Tg                                  Detekovatelný Tg                                                Detekovatelný Tg

                                      Žádné jiné                                       < místní referenční mez:                        > místní referenční mez:       

                                    abnormality                                      žádné jiné abnormality                                          a/nebo jiné abnormality

                               Snižte dávku LT4                  Zopakujte rhTSH s Tg                                                 Vysaďte LT4

                               Roční hodnocení                          v intervalu                                                       Léčba vysokou aktivitou

                LT4 pomocí TSH, FT3, FT4                                    > 1 rok                                                                ¹³¹I  a WBS po léčbě

                               Tg, US krku                                                                                                                              (a/nebo operace)

                                                                                                                    Pokles, ale

                                                                                                              stále detekovatelný:

                                                                                                      Pokračujte v supresi TSH,

                               Nedetekovatelný                              znovu otestujte za 1 rok                                             Zvýšení

Obrázek 1  Diagram pro postup při sledování po iniciální léčbě (operace a radioablace). *Pokud je detekovatelný bazální Tg, není nutná rhTSH stimulace a u pacienta je potřebná zobrazovací metoda a/nebo léčba.